Medizinische Bildgebung

Konfokales Mikroskop zur schnellen Erkennung von Tumorgrenzen während der Operation

Projektlaufzeit: 2018-2022

© Fraunhofer IPMS
Demonstrator des Mikroskops am Fraunhofer-Zentrum MEOS in Erfurt

Jedes Jahr erkranken ca. 500.000 Menschen in Deutschland an Krebs. Die Diagnostik und die Behandlung entwickeln sich stetig, jedoch ist es für Ärztinnen und Ärzte heute immer noch kaum möglich, den Erfolg einer Tumorresektion in sehr kurzer Zeit während einer Operation festzustellen. So ist es üblich, nach erfolgter operativer Entfernung eines Tumors eine Gewebeprobe des Wundrandes zu entnehmen und diese im Labor pathologisch untersuchen zu lassen, um sicherzustellen, dass alle Tumorzellen entfernt wurden. Dieser Vorgang dauert bis zu 20 Minuten. Wünschenswert wäre eine Methode, die schnell, zuverlässig und direkt vor Ort im Operationsaal eingesetzt werden kann. Daher haben Mitarbeitende des Fraunhofer IPMS und des Fraunhofer IZI gemeinsam im Fraunhofer-Zentrum MEOS ein neues konfokales Mikroskop zur intraoperativen Tumordiagnostik entwickelt. 

Die Unterscheidung zwischen gesundem Gewebe und Tumorgewebeist oft nicht einfach vorzunehmen. Ziel der Operation von Tumoren ist es, tumorfreie Resektionsränder bei gleichzeitigem gesteigertem Erhalt des umliegenden, gesunden Gewebes zu schaffen. Dies wird derzeit dadurch erschwert, dass mit heutigen technischen Lösungen eine dreidimensionale Darstellung des Tumorrandes nicht möglich ist. Eine histologische Analyse während der Operation ist zwar realisierbar, jedoch ist diese zeitaufwändig und nicht für alle Gewebearten durchführbar (z.B. für Knochen). Es besteht daher ein großer Bedarf für eine leicht anwendbare, optische Methode, die intraoperative und in einem schnellen Zeitraum gesunde Gewebestrukturen von Tumorgewebe unterscheidet. 

Im Fraunhofer-Zentrum MEOS haben Mitarbeitende des Fraunhofer IPMS und des Fraunhofer IZI gemeinsam ein MEMS-basiertes Laser-Scanning-Mikroskop und eine Fluoreszenz-Marker-Methode von Tumorzellen entwickelt. Ziel ist es, Tumorgrenzen bestmöglich zu lokalisieren, um den vollständigen Erhalt von z.B. Hirnzellen und Arterien während neurochirurgischer Eingriffe zu gewährleisten. Im ersten Schritt muss dafür der Tumorrand eingefärbt werden. Hier kommt eine spezielle Methode zur spezifischen Anfärbung von Tumorzellen mittels Fluoreszenz-markierter Antikörper auf Zellkulturebene zum Einsatz, die von Mitarbeitenden des Fraunhofer IZI entwickelt wurde. Anschließend wird durch das konfokale Mikroskop ein Bild der Schnittfläche aufgenommen. Kernstück des Mikroskops ist ein am Fraunhofer IPMS entwickelter Scannerspiegel, der es erlaubt, das Licht in x- und y-Richtung abzulenken und somit praktisch in Echtzeit ein Bild zu generieren. Damit kann im Fluoreszenzbild bei einer Bildfeldgröße von 200 x 200 μm² (960 x 960 Pixel) eine laterale Auflösung < 1.0 μm erreicht werden. Für Schnittbilder ist das System mit einem z-Shifter mit einer max. Weglänge von 2000 μm und 5 nm min. Schrittgröße ausgestattet.

2021 wurde ein Demonstrator des Mikroskops am Fraunhofer-Zentrum MEOS in Erfurt aufgebaut und erfolgreich getestet. Dafür wurden vom Anwendungspartner, dem Helios-Klinikum in Erfurt, Gewebeproben zur Verfügung gestellt. Schwerpunkte der zukünftigen Arbeiten sind der Einsatz von Künstlicher Intelligenz (KI) zur automatisierten Erkennung von Tumorresektionsrändern, Robotik zur Schaffung eines Assistenzsystems für das chirurgische Fachpersonal sowie die Systemanpassungen für den Transfer in eine klinische Umgebung.

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Ultraschallbasierte Bildgebung in der Medizintechnik und der industriellen Messtechnik

Anwendungen für Medizin und Gesundheit

Speziell in der Medizintechnik und der industriellen Messtechnik ist die Sonographie ein etablierter Analysebereich. Für diese bilderzeugenden Techniken ist der Einsatz von Ultraschallwandlern in Form von Ultraschall-Arrays von maßgeblicher Bedeutung. Die Mehrzahl der heute in der Medizintechnik hergestellten Ultraschall-Arrays nutzt die piezoelektrische Keramik Blei-Zirkonat-Titanat (PZT), unter Ausnutzung des umgekehrten piezoelektrischen Effekts, zur Schallerzeugung. Hochfrequente hochauflösende bzw. kontaktlos luftgekoppelte Arrays, basierend auf PZT, sind allerdings in der Herstellung teuer und komplex. Zudem sind die eingesetzten toxischen Materialien nur eingeschränkt zukunftsfähig (RoHS-Konformität).

Kapazitive mikromechanisch hergestellte Ultraschallwandler (CMUT) ermöglichen hier neue Möglichkeiten. Durch den Einsatz mikromechanischer Herstellungsprozesse wird die wirtschaftliche Herstellung entsprechender Ultraschallarrays erstmals möglich. Weiterhin ermöglicht die hohe Miniaturisierung die Nutzung von CMUTs in invasiven Anwendungsfällen (z. B. Intrasvaskulärer Ultraschall, IVUS). Die Ergebnisse der bisherigen Entwicklungen lassen für CMUTs ein gutes Eigenschaftsprofil für die Fertigung hochfrequenter Arrays erkennen. Die CMUT Bauelemente bieten:

  • eine sehr hohe akustische Bandbreite
  • eine extrem niedrige mechanische Kopplung zwischen den Elementen
  • eine gute Anpassbarkeit an Wasser und Luft
  • die Integration zusammen mit elektronischen Komponenten (ASIC)
  • keine toxischen Materialien (RoHS-Konformität)

Dabei sind eine hohe Bandbreite und die niedrige Kopplung grundlegende Bedingungen einer Bildgebung, die an die Standards der konventionellen Bildgebung mit Ultraschall anschließen kann. Die hochintegrierte MEMS-Technologie ermöglicht erstmals die Signale eines Arrays vor Ort mit einer Ausleseelektronik zu verbinden, um eine einfache und kompakte Kontaktierung der Elemente zu erreichen. Durch die Nutzung der monolithischen Verbindungstechnik zwischen Sensor und Elektronik lassen sich hochplanare Oberflächen als Kontakt zum Medium realisieren.

MEMS-basiertes konfokales Fluoreszenzmikroskop

Anwendungen für Medizin und Gesundheit

Bei einem konfokalen Fluoreszenz-Laser-Scanning-Mikroskop wird die Probe punktweise bestrahlt und die in der Probe angeregte Fluoreszenzstrahlung gemessen. Diese Technologie ermöglicht neben der Aufnahme von horizontalen Schnittbildern die Herstellung von 3D-Modellen strukturierter Oberflächen und fluoreszierender Proben. Hauptanwendungsgebiete liegen im Bereich der biologischen und medizinischen Forschung sowie der industriellen Qualitätssicherung. Auf Grund der Anwendungsgebiete in der Forschung handelt es sich hierbei jedoch meist um komplexe ortsfeste und entsprechend kostenintensive Instrumente. Das Fraunhofer IPMS hat deshalb ein robustes und portables MEMS-basiertes Fluoreszenz-Laser-Scanning-Mikroskop unter Verwendung von Standardoptiken entwickelt. Ermöglicht wird dies durch die Integration eines selbst entwickelten 2D-Mikroscannerspiegels.

Strukturierte Beleuchtung für die Mikroskopie - gezielte Beleuchtung biomedizinischer Proben zur Reduzierung lichtinduzierter Schäden

Anwendungen für Medizin und Gesundheit

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Die moderne Methode der Lichtmikroskopie steht vor einer großen Herausforderung: Die permanente Beleuchtung der gesamten Probe mit einer relativ hohen Helligkeit verursacht Schäden durch die Lichtstrahlung. Um diesen phototoxischen Effekt zu reduzieren und die Probe zu schützen, muss die Beleuchtung selektiv und auf den zu untersuchenden Bereich begrenzt sein.

Das Fraunhofer IPMS entwickelt im Rahmen des Fraunhofer-Projektzentrums MEOS eine innovative Lösung für dieses Problem: optische Module für die hochauflösende Mikroskopie, die das einfallende Licht gezielt steuern können. Möglich wird dies durch die patentierten Mikrospiegelarrays des Fraunhofer IPMS. Bis zu mehrere Millionen Spiegel befinden sich auf einem Halbleiterchip und diese Miniatur-Ablenkspiegel können das Licht modulieren und lenken. Ein speziell entwickelter optischer Aufbau, der zwei Mikrospiegelarrays verwendet, ermöglicht die Steuerung sowohl des Beleuchtungsmusters als auch des Winkels des auf die Probe einfallenden Lichts. Auf diese Weise können biologische Proben im Rahmen eines sehr sorgfältigen, hochauflösenden Verfahrens untersucht werden.

Mobile Analysesysteme

Anwendungen für Medizin und Gesundheit

Für die verbesserte Bildgebung in der Point-of-Care-Diagnostik sind sehr kompakte Systeme mit hoher optischer Vergrößerung erforderlich, die durch die Kombination von Multi-Apertur-Optiken mit neuartigen MEMS-Antriebsprinzipien realisiert werden. Systeme mit einer optischen Auflösung im Sub-μm-Bereich sind möglich, die durch Wafer-Level-Integration gefertigt werden. Dies erlaubt eine robuste Diagnostik mit zugleich reduzierter Zeit für eine einzelne Analyse. Das grundlegende optische Abbildungsprinzip erfordert für die vergrößerte Bildaufnahme eine relative Bewegung der Multi-Apertur-Optik zum Objekt. Ein erster voll funktionsfähiger Demonstrator nutzt dazu noch Piezo-Bauelemente. Sie sollen zur weiteren Miniaturisierung des Systems durch spezielle, mittlerweile zum Patent angemeldete MEMS-Aktoren, sog. Inchworm-Drives, ersetzt werden, die das am Fraunhofer IPMS entwickelte NED-Antriebsprinzip nutzen. Die Integration dieser MEMS-Aktoren in den Demonstrator soll in Kürze erfolgen.